Vakcinácia patrí medzi dôležité preventívne opatrenia proti infekčným ochoreniam. Aj keď čiastočne viedli k eradikácií niektorých infekčných chorôb, obavy z bezpečnosti vakcín sa neustále zvyšujú. Autoimunitné ochorenia vrátane sklerózy multiplex a Diabetes mellitus 1. postihujú asi 5% svetovej populácie. V poslednom desaťročí sa po očkovaní hromadili správy o rôznych autoimunitných ochoreniach, ako je idiopatická trombocytopénia, myoperikarditída, primárne zlyhanie vaječníkov a lupus erythematosus. Aj keď vakcíny preukazujú nižší výskyt závažných systémových príznakov, existujú správy poukazujúce na výskyt neurologických, artikulárnych a autoimunitných účinkov. V roku 1994 Stratton a kol. publikovali prvú správu o príčinnej súvislosti medzi niekoľkými vakcínami a autoimunitnými poruchami.
Autoimunitné poruchy, ako reumatické, endokrinologické a gastrointestinálne sa za posledných 30 rokov významne zvýšili a v období raného očkovania postihujú viac ako 5% jednotlivcov na celom svete. Etiológia spúšťacieho mechanizmu autoimunitného ochorenia je nejasná, ale niekoľko štúdií preukazujú, že určitá vakcinačná zložka môže u ľudí s genetickou predispozíciou vyvolať autoimunitné ochorenie. Autoimunitná reakcia na vlastné antigény môže byť tkanivovo špecifická, čiže je zameraná na jedinečné tkanivové antigény, alebo systémová, vedúca k postihnutiu viacerých tkanív. Táto náchylnosť na autoimunitu vyvolanú vakcínami je pravdepodobne spôsobená aj genetickou predispozíciou. Najväčšou nevyriešenou dilemou naďalej ostáva, kto a kedy sa má očkovať, pričom by sa mali do budúcna uskutočniť ďalšie potrebné výskumy, ktoré by tento problém objasnil.
V tomto príspevku Vám prinášam prehľad o možných autoimunitných ochoreniach, ktoré vznikli bezprostredne po očkovaní.
S pozdravom autor
Úvod
V dvadsiatom storočí predstavuje očkovanie najúčinnejšiu prevenciu infekčných ochorení. (Nabel, 2013). Doteraz bolo na trhu licencovaných viac ako 70 vakcín zameraných voči 30 infekčným agensom. Aj keď sú vakcíny všeobecne bezpečné, s nízkym výskytom závažných systémových príznakov, početné správy poukazujú na výskyt neurologických ochorení (syndróm Guillain Barre, skleróza multiplex, autizmus), artikulárnych ochorení (artritída, reumatoidná artritída) a autoimunitných nežiaducich účinkov (systémový lupus, diabetes mellitus) po jednorazových alebo kombinovaných vakcínach.
V roku 1994 Stratton a kol. publikovali prvú správu o kauzálnom vzťahu medzi niekoľkými vakcínami (napr. proti záškrtu, toxoidom tetanu, perorálnymi vakcínami proti detskej obrne) a autoimunitnými poruchami (napr. Guillain-Barreov syndróm, cukrovka 1. typu a skleróza multiplex). Tieto autoimunitné poruchy (reumatické, endokrinologické a gastrointestinálne choroby) sa za posledných 30 rokov významne zvýšili a vo veku očkovacích programov postihujú viac ako 5% jednotlivcov na celom svete, čo je v porovnaní so spontánnym výskytom autoimunitných chorôb dosť odlišné (Jacobson, 1997) (Onkamo, 1999). Etiológia a spúšťací mechanizmus autoimunitného ochorenia je stále nejasný (Albert, 1999), avšak niekoľko štúdií naznačuje, že vakcinačná zložka (neaktívny vírusový/bakteriálny agens alebo oslabený živý mikroorganizmus) alebo divoký infekčný agens môžu u ľudí s genetickou predispozíciou vyvolať autoimunitné ochorenie (Langridge, 2003). Napríklad Borrelia burgdorferi a hemolytický streptokok skupiny A obsiahnuté vo vakcínach proti lymskej chorobe a Streptococcus pyogenes môžu spôsobiť chronickú artritídu a reumatické ochorenie srdca (Steere, 1997, Zabriskie, 1996). Autoimunitná reakcia na vlastné antigény môže byť tkanivovo špecifická (ako je štítna žľaza, β-bunky pankreasu), kde sú zamerané na určité tkanivové antigény, alebo systémová s výsledkom postihnutia viacerých dôležitých tkanív (Anaskorpi, 2012).
Hlavné patogénne mechanizmy autoimunitného ochorenia predstavujú:
1) vírusové alebo bakteriálne látky vyvolávajúce imunitnú odpoveď proti autoantigénom: vnímavý hostiteľ je infikovaný látkou nesúcou antigény imunologicky podobné antigénom hostiteľa, ale spúšťajú inú imunitnú odpoveď. Dochádza k rozpadu tolerancie k autoantigénom a imunitná odpoveď špecifická pre patogén spôsobuje poškodenie vlastného tkaniva (Albert, 1999, Regner, 1999).
2) Aktivácia špecifickej zložky, pri ktorej mikrobiálne látky uvoľňujú sekvestrované vlastné antigény z hostiteľského tkaniva, ktoré aktivujú bunky prezentujúce antigén (APC) a neaktívne autoreaktívne pomocné T- bunky. Tieto auto-reaktívne T- bunky spolu s makrofágmi vylučujú cytokíny a aditívny účinok vedie k lokálnemu zápalu a náboru ďalších T-buniek.
1. Vakcína proti chrípke
Od svojej počiatočnej izolácie v 30. rokoch bol vírus chrípky A dôležitým cieľom pre tvorcov vakcín. Kmeň chrípkového vírusu H1N1, zodpovedný za španielsku chrípku v roku 1918, si podľa odhadov vyžiadal 50 – 100 miliónov úmrtí. V roku 2009 značne pribúdali dôkazy, že nový kmeň chrípkového vírusu A (H1N1) sa rýchlo šíri, preto začali zdravotnícke agentúry po celom svete spolu so spoločnosťami vyrábajúcimi vakcíny naliehavo vyvíjať vhodné očkovania. Na trh sa dostalo niekoľko vakcín; najrozšírenejšou vakcínou používanou v celej Európe a Severnej Amerike však bola pandemická vakcína A (H1N1) s adjuvantom AS03 (ASO3 je obchodný názov pre imunologické adjuvans na báze skvalénu používané v rôznych vakcínových výrobkoch spoločnosťou GlaxoSmithKline), pričom bolo dodaných viac ako 30,5 milióna dávok. Takéto intenzívne rozdelenie miliónov dávok v pomerne krátkom časovom rozsahu umožňuje izolovať relatívne zriedkavé potenciálne nepriaznivé účinky. Chrípková pandémia z roku 2009 skutočne slúžila, ako základ pre rozsiahly výskum chrípkovej vakcíny a jej následkov. Po pandémii bolo v súvislosti s vakcínou vyvolaných množstvo zdravotných problémov, medzi ktoré patrí možné spojenie s narkolepsiou a Guillain-Barreov syndróm.
Guillain-Barrého syndróm (GBS) je ochorenie, pri ktorom dochádza k zápalom periférneho nervstva sprevádzanou následnou svalovou slabosťou a stratou reflexov, hlavne u mužov (Sejvar, 2011, Shui, 2012). Bol zistený po infekciách gastrointestinálneho traktu alebo horných dýchacích ciest, vírusu herpes, vírusu Epstein-Barr, cytomegalovírusu, osýpok a tiež po očkovaní; exprimujúce autoimunitné protilátky (vrátane proti GM1, GD1a, GT1b a GQ1b gangliozidom), ktoré krížovo reagujú s epitopom na periférnych nervoch, čo vedie k demyelinizácii vedúce k poškodeniu nervov (Lehmann 2010, Hardy 2011). Približne 20–30% prípadov GBS je pozitívnych na sérologické markery Campylobacter jejuni (McCarthy, 2001). Zriedkavejšie Haemophilus influenzae typu b (Hib) a respiračné alebo iné mikrobiálne infekcie vykazujúce mieru incidencie 0,6–4 / 100 000 osôb /rok na celom svete. GBS tiež súvisel s časom pri podávaní rôznych vakcín, ako je besnota, obrna, tetanus, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), kiahne, príušnice, rubeola, hepatitída B a záškrt (Schonberger, 1976). Spojenie GBS a vakcíny proti chrípke je však markantnejšie. Nachamkin a spolupracovníci používajúci vakcínu proti „prasacej chrípke – chrípke A (H1N1)“ na 20 myšiach predpokladali zodpovednosť za kontaminanty, ako sú komplexy kyselina sialová – hemaglutinín (HA) alebo C. jejuniantigény napodobňujúce gangliozid GM1, čo vedie k vysoko špecifickým protilátkam po inokulácii. V roku 1976 vakcinačná kampaň proti vírusu H1N1 v USA náhle poklesla v dôsledku zvýšenia priebehu 6 týždňov o 500 prípadov GBS (vrátane 25 úmrtí) nad 45 miliónov očkovaných (Schonberger, 1977). Lasky a kol. (Lasky, 1998) zaznamenali 2% nárast prípadov GBS na milión zaočkovaných osôb proti chrípke.
V roku 2012 bol zistený prvý klinický prípad akútnej diseminovanej encefalomyelitídy (ADEM) a GBS spojenej s očkovaním H1N1 u 36-ročného muža (Hoshino, 2012). U muža sa do 10 dní po naočkovaní vakcínou vyvinula akútna retencia moču , slabosť, znecitlivenie končatín a ťažkosti s chôdzou. Boli zistené pozitívne anti-GM2 protilátky, ktoré sa často nachádzajú v GBS spojenom s infekciou cytomegalovírusom (Hughes, 2005). Ďalej sa skúmala hladina proteínu v mozgovomiechovom moku (CSF) (normálne rozmedzie 125–150 mg / l), ktorá je u pacientov s GBS vždy zvýšená (> 400 mg / l) na prítomnosť protilátok proti myelínovým autoantigénom. Tieto výsledky naznačujú multiinfekčnú etiológiu GBS alebo zvýšenú náchylnosť pacientov s GBS na infekciu. Je vysoko pravdepodobné, že GBS je ochorenie vyvolané infekciou viacerými mikroorganizmami (Shoenfeld, 1993).
Epitopy vakcíny môžu iniciovať tvorbu protilátok, ktoré môžu skrížene reagovať s epitopom na myelíne alebo axonálnych glykoproteínoch. Zničenie axonálnych alebo myelínových membrán môže byť spôsobené priamo vírusom vakcíny alebo produktmi spojenými s vakcínou. Možná genetická predispozícia môže byť hlavným obrazom klinických príznakov (Hoshio, 2012, Nachamkin, 2008, Lei, 2009).
Cukrovka 1. typu je orgánovo špecifické autoimunitné ochorenie charakterizované selektívnou deštrukciou β-buniek pankreasu. Patológia ukazuje pokles β-bunkovej hmoty s infiltráciou mononukleárnych buniek do Langerhansových štruktúr. V súčasnosti je postihnutých asi 15 miliónov ľudí, najmä malých detí. Epidemiologické štúdie preukázali zvýšenie výskytu diabetes mellitus 1. v rozvinutých krajinách, medzi geneticky podobnými populáciami (napr. Monozygotické dvojčatá) (Bach, 2002). Údajne akékoľvek očkovanie po dosiahnutí 2 mesiacov zvyšuje riziko cukrovky 1 (Classen, 1997 – 1996). Po dobu 10 rokov bolo sledovaných 21 421 detí, ktoré dostávali konjugovanú vakcínu Hib (Haemophilus influenzae), a riziko vzniku cukrovky 1. bolo 0,78% v porovnaní so skupinou 22 557 detí, ktoré vakcínu nedostali. Cukrovka typu 1 bola diagnostikovaná u 681 detí, ktoré dostali najmenej jednu dávku vakcíny v porovnaní s neočkovanými deťmi, s následným pomerom dávky: 0,91 pre vakcínu Hib; 1,02 pre vakcínu proti záškrtu, tetanu a inaktivovanú poliovírusovú vakcínu; 1,06 pre celobunkovú vakcínu proti čiernemu kašľu; 1,14 pre vakcíny proti osýpkam, príušniciam a rubeole; a 1,08 pre perorálnu poliovírusovú vakcínu. Bolo zistené, že riziko cukrovky typu 1. sa zvýšilo u detí, ktoré mali jedného alebo viacerých súrodencov s diabetom 1.
2. Vakcína proti hepatitíde B
Infekcia vírusom hepatitídy B (HBV) predstavuje významnú príčinu chorobnosti a úmrtnosti globálnej populácií. Až 30% svetovej populácie vykazuje známky prekonanej alebo prebiehajúcej súčasnej infekcie HBV. Infekcia HBV bola spojená s rôznymi extrahepatálnymi prejavmi, z ktorých niekoľko sa považovalo za autoimunitné. Je teda logické, že boli vznesené obavy z možných autoimunitných účinkov vakcín HBV. Vakcína HBV skutočne vyvolala prísne debaty medzi vedeckou komunitou o ich potenciálnej úlohe pri vývoji autoimunity. Je potrebné osobitne poznamenať vzťah medzi vakcínami proti HBV a rôznymi neurologickými príznakmi, najmä príznakmi predstavujúcimi možný atak na myelín, ako je akútna diseminujúca encefalomyelitída, určité varianty GBS, priečna myelitída a roztrúsená skleróza (Segal, 2018)
Prvá správa o neurologických nežiaducich účinkoch po vakcínach proti HBV bola vypracovaná v rámci postmarketingového sledovania vydaného Centrom pre kontrolu chorôb, kde bolo publikovaných niekoľko zaujímavých kazuistík týkajúcich sa demyelinizácie centrálneho nervového systému vznikajúcej po vakcinácií HBV. Jedna pozoruhodná správa publikovaná v časopise Lancet pochádza z roku 1991, kde opisuje dvoch pacientov, u ktorých sa 6 týždňov po podaní vakcíny vyvinula demyelinizácia centrálneho nervového systému. V podobnej správe publikovanej o 4 roky neskôr autor poukazuje na zaujímavého spoločného menovateľa všetkých troch uvádzaných pacientov – všetci vlastnili HLA haplotypy DR2 a B7, ktoré predstavujú genetickú náchylnosť na rozvoj sklérozy multiplex. Po týchto správach nasledovalo mnoho ďalších prípadov. Päť prípadov bolo hlásených v komplexnom prehľade hlavných nežiaducich reakcií na vakcíny proti HBV a ďalšie dva prípady boli hlásené po dôkladnom prešetrení vzoriek biopsie periférnych nervov. Tie preukázali axonálnu degradáciu, čo naznačuje autoimunitnú reakciu proti týmto hlavným axonálnym antigénom. Tieto kazuistiky zdôrazňujú potrebu rozsiahlych štúdií zameraných na zistenie, či očkovanie proti HBV predstavuje riziko autoimunitných neurologických nežiaducich účinkov.
Bez ohľadu na prebiehajúcu diskusiu o rozsiahlych autoimunitných dôsledkoch vakcín proti HBV vyvolalo veľké množstvo kazuistík na výskum možných mechanizmov pre autoimunitu vyvolanú vakcínami. Jedna zásadná štúdia v tomto aspekte sa zamerala na preskúmanie podobností medzi malým povrchovým antigénom HBV (SHBsAg) obsiahnutý vo vakcínach, s MS autoantigénmi, myelínovým zásaditým proteínom (MBP) a myelínovými oligodendrocytovými glykoproteínmi (MOG), ktoré by mohli slúžiť ako ciele imunologickej krížovej reaktivity. Autori uvádzali päť peptidov zdieľaných medzi SHBsAg a MBP/MOG. Tieto peptidy sa testovali proti vzorkám séra od 58 dospelých a to, pred a po podaní HBV vakcíny, aby preskúmali potenciálny vývoj krížovo reaktívnych protilátok. Následne sa tieto vzorky porovnali s 87 vzorkami pacientov negatívnych na anti-SHBsAg protilátky ako kontrola. Dvojitá reaktivita SHBsAg/MOG bola hlásená najmenej raz u 60% očkovaných osôb, v porovnaní so žiadnou pred očkovaním, a u 2% kontrol ( hodnota P bola pre obidvoch 0,001). Toto počiatočné zistenie môže poskytnúť všeobecný dôkaz koncepcie pre teóriu molekulárnej mimikry (molekulárna mimikra jenapodobňovanie jednej molekuly molekulou inou a tým mikroorganizmy obchádzajú imunitný systém), ktorá vedie k autoimunite medzi subjektmi očkovanými HBV.
Ďalšie predbežné dôkazy boli poskytnuté v jednoduchom experimente skúmajúcom séra od mladého dievčaťa, u ktorého sa vyvinula priečna myelitída a to po dvoch mesiacoch po podaní posilňovacej dávky proti HBV. U dievčaťa vykazovali vysoké titre antinukleárnych protilátok a diagnostikovali mu neuro-lupus. Séra od tohto pacienta boli zmiešané s rôznymi koncentráciami HBV vakcíny. Antinukleárne protilátky sa úplne absorbovali na najvyššej úrovni vakcíny proti HBV. Čiastočne sa absorbovali aj pri strednom dávkovaní a neabsorbovali sa v najnižšej koncentrácii, čo naznačuje, že tieto typické protilátky proti lupusu môžu krížovo reagovať so zložkami vakcíny HBV. Toto zistenie je predmetom zvláštneho výskumu, pretože potenciálne spája vakcínu proti HBV, krížovo reaktívne antinukleárne protilátky a autoimunitnú myelitídu, čo je možnosť, ktorá by sa samozrejme mala posúdiť prostredníctvom rozsiahlejších kontrolovaných štúdií. A nakoniec, komplexný prehľad dôkazov týkajúcich sa významnej molekulárnej biológie medzi HBV polymerázou a MBP ponúka ďalšieho možného vinníka obsiahnutého v rôznych HBV vakcínach, ktoré môžu byť zodpovedné za indukciu imunitnej krížovej reakcie u vnímavých jedincov.
Dôkazy podporujúce možnosť molekulárnej mimikry spolu s epidemiologickými údajmi naznačujúcimi súvislosť medzi vakcínami proti HBV a autoimunitnými príznakmi znamenajú potrebu ďalšieho skúmania potenciálneho vzťahu medzi vakcínami a autoimunitou. Vzhľadom na súčasné poznatky týkajúce sa patogenézy imunitnej krížovej reaktivity sa zdá byť rozumné predpokladať, že riziko autoimunity je relevantné hlavne pre osoby s náchylnosťou na autoimunitné ochorenia (ako sú jedinci s rodinnou anamnézou autoimunity, subjekty, o ktorých je známe, že majú autoprotilátky, tí, ktorí majú na to určitý genetický profil). Tieto populácie môžu mať pred očkovaním prospech z osobného posúdenia rizika.
Roztrúsená skleróza (sclerosis multiplex), tiež známa ako „chronické demyelinizačné zápalové ochorenie“, je autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému (CNS) s deštrukciou myelínu v nervových vlákien. Za patogénny mechanizmus SM sa považuje hyperaktívna alebo nefunkčná imunitná odpoveď na vlastný antigén. Aktivované T bunky indukujú zápalovú kaskádu voči myelínu CNS (Cohen, 2009). Potenciálna súvislosť medzi očkovaním proti vírusu hepatitídy B (HBV) a rozvojom sklerózy multiplex bola prvýkrát zaznamenaná v nemocnici v Paríži u 35 pacientov, u ktorých došlo k primárnej demyelinizácií, vrátane zápalových zmien v hladine proteínu CSF a lézií v mozgovej bielej hmote. Podávanie vakcíny Engérix B® bolo spojené so zvýšeným rizikom sklerózy multiplex po 3 rokoch. Bola opísané kazuistika pacientky (16 ročnej), ktorá má neurologické príznaky do 10 týždňov po imunizácii HBV (Tarney, 2006). Laboratórne testy a MRI mozgu potvrdili akútnu diseminovanú encefalomyelitídu, kolagenózu, sarkoidózu a prvý záchvat sklerózy multiplex (Atlas, 2003). Táto správa naznačuje časovú súvislosť medzi epizódou encefalomyelitídy a očkovaním proti HBV. Mechanizmus tohto spojenia je nejasný, ale je istý predpoklad, že je to spôsobené molekulárnou aktiváciou imunitných zložiek: proteín HBV polymerázy (HBV-pol), ktorý mohol byť prítomný, ako kontaminačná látka v rekombinantných vakcínach, počas výrobného procesu a spoločne purifikovaný s HBsAg. Zároveň mohol pôsobiť ako autoantigén, spúšťajúce autoimunitné demyelinizačné ochorenie, ako je práve skleróza multiplex (Faure, 2005).
Systémový lupus erythematosus (SLE) je chronické multisystémové autoimunitné zápalové ochorenie s multifaktoriálnou etiológiou vrátane genetickej náchylnosti, rozdielov medzi pohlaviami a zmien imunitného systému vyvolaných faktormi prostredia napr. ultrafialové žiarenie (slnečné svetlo), ako aj infekčné častice, predovšetkým vírusy (James, 1997, Vaughan, 1997). Úmrtnosť a morbidita na SLE sa v poslednom desaťročí významne zlepšili a pri nástupe alebo zhoršení príznakov SLE sa často vyskytujú vírusové infekcie (20 – 55%) (Ippolito, 2008).
Prvý identifikovaný prípad SLE po HBV vakcíne zaznamenali Guiserix a kol. (Guiserix, 1996). 26-ročná žena mala horúčku; kožná vyrážka na tvári, rukách a nohách; a zimnica po jednom týždni po podaní prvej dávky rekombinantnej vakcíny proti HBV (GenHevac-B). Kožné biopsie a imunologické testy (antinukleárne protilátky, hladina zložky komplementu C3 a C4) uskutočnené o 3 mesiace neskôr potvrdili diagnózu SLE. Autori predpokladali, že proteín povrchového antigénu hepatitídy B, by mohol zohrávať významnú úlohu v rozvoji patologických procesov (Borisova, 1992).
Interakcia príčin a následkov medzi HBV vakcínou a SLE je nejasná, aj keď autoimunita po vakcinácii HBV môže súvisieť so zvýšením počtu imunitných komplexov, ako aj s molekulárnou aktiváciou medzi niektorými zložkami vakcíny (napr. hliník, kvasinky, thimerosal) a vlastné antigény (Santoro, 2007). Tiež sa preukázala skrížená reaktivita na molekulárnej úrovni medzi pneumokokovými antibakteriálnymi protilátkami a tvorbou antiDNA protilátok u pacientov so SLE (Kowal, 1999).
3. Vakcína MMR a vznik idiopatickej trombocytopénii
Ďalším potvrdeným autoimunitným nežiaducim účinkom spojeným s očkovaním je indukcia idiopatickej trombocytopénie (ITP), známej tiež ako imunitná trombocytopénia, po očkovaní proti osýpkam, rubeole a mumps, najmä do 6 týždňov po imunizácii (Vlacha, 1996). ITP je autoimunitný stav, klinicky charakterizovaný nízkym počtom krvných doštičiek (menej ako 100 000 krvných doštičiek na mikroliter) v dôsledku zvýšenej deštrukcie, zhoršenej tvorby doštičiek a prítomnosťou autoprotilátok (IgG) namierených proti trombocytovým antigénom (Izak, 2014). Medzi hlavné klinické prejavy patria rôzne stupne kožnej alebo slizničnej zápalovej reakcie. Život ohrozujúce krvácania sa vyskytujú u menej ako 5% dospelých pacientov (Cines, 2008). Riziko ITP po očkovaní MMR je najvyššie u detí vo veku 12–19 mesiacov, čo je odhadovaný vek, kedy by deti normálne dostávali MMR vakcínu.
Hypotézu, že ITP súvisiaca s MMR môže byť spôsobená špecifickým imunologickým mechanizmom, potvrdzujú nedávne nálezy (Kuwana, 2009), ktorý detegoval protilátky proti osýpkam a vírusu rubeoly v krvných doštičkách izolovaných z pacientov (vo veku 15 mesiacov) od podania vakcíny MMR. Protilátky sa našli v 154 deň choroby, keď bol počet krvných doštičiek veľmi nízky (Okazaki, 2011). Niektoré prípady ITP, ktoré môžu byť negatívne na antiagregačné protilátky. Môžu byť spôsobené aj inými mechanizmami: tu je podozrenie na komplementárnu imunitne sprostredkovanú deštrukciu T- buniek alebo na zníženie tvorby krvných doštičiek. Pri prezentácii glykoproteínových antigénov APC sa stimuluje tvorba autoprotilátok, a ITP čo dáva vzniku ITP (Toltl, 2011).
Vo väčšine prípadov však ITP zmizne za niekoľko dní alebo týždňov: viac ako 90% detí sa úplne vylieči do 6 mesiacov od stanovenia diagnózy a u menej ako 10% sa rozvinie chronické ochorenie (Nieminen, 1993).
Záverom možno povedať, že aj keď je vakcína MMR spojená so zvýšeným rizikom ITP, riziko je v porovnaní s divými vírusmi nižšie a klinický obraz je menej závažný. Ak dieťa nebolo predtým imunizované, je potrebné zvážiť pomer rizika a prínosu MMR oproti riziku osýpok v danom čase (Autor).
Reumatoidná artritída (RA) je chronické autoimunitné ochorenie neznámej etiológie charakterizované zápalovou polyartritídou postihujúce 1% dospelej populácie na celom svete (Raychaudhuri, 2009). Reumatodiná artritída je spôsobená kombináciou genetickej predispozície a rôznych faktorov prostredia, vrátane zvýšených hladín protilátok proti vírusu osýpok, ale aj daného kmeňa v očkovacej látke. Niekoľko kazuistík popisuje artritídu, ako častú komplikáciu vírusu divokej rubeoly u dospelých. U detí sa vyskytuje tento problém v menšom rozsahu a v niekoľkých prípadoch u nich predstavuje prvý klinický prejav (Grasland, 1995). Sú zaznamenané prípady, kde došlo k výskytu kĺbových nežiaducich príznakov do 6 týždňov po imunizácii MMR (Benjamin, 1999). Zahŕňalo 2658 očkovaných a 2359 neočkovaných detí, čo potvrdzuje zvýšené riziko kĺbových príznakov (artralgia alebo artritída) u imunizovaných detí. Existujú tri možné vysvetlenia v súvislosti medzi imunizáciou a rozvojom artritídy:
1) spôsobené náhodným výskytom dvoch bežných javov: imunizácia a artritída,
2) vakcína aktivuje špecifickú formu artritídy, ktorá je odlišná od RA (postimunizačná artritída),
3) vakcína je jedným z faktorov, ktoré môžu vyvolať vývoj RA (napríklad infekcií).
V odborných literatúrach bolo identifikovaných niekoľko vedných štúdií na hodnotenie rizika autoimunitných ochorení po podaní vakcíny MMR.
4. Vakcína proti HPV
Ľudské papilloma vírusy (HPV) sú známe svojou schopnosťou infikovať ľudské epiteliálne bunky, čo vedie pri pretrvávajúcej infekcii k rozvoju karcinómu v mieste infekcie. V súčasnej dobe k dispozícii tri vakcíny proti HPV, ktorých cieľom je, aby sa zabránilo infekcii a tým aj vývoj malignít. Aj keď sa vakcíny považovali za účinné pri prevencii infekcie, vznikli horúce debaty vo vedeckej pôde, pokiaľ ide o ich bezpečnosť a podozrenie na súvislosť s vývojom autoimunitných javov. Keďže niektoré štúdie nepreukazujú nijakú súvislosť medzi vakcínami proti HPV a autoimunitnými nežiaducimi účinkami, ďalší sa zaoberali významnými obmedzeniami mnohých z týchto analýz. Odpoveď zostáva do značnej miery sporná. Napriek tomu môže byť pozornosť venovaná HPV zodpovedná za niektoré zaujímavé objavy týkajúce sa potenciálnej molekulárnej mimiky medzi HPV a ľudskými proteínmi. V dvoch komplexných analýzach Kanduc et al. vystavuje veľké prekrývanie peptidov medzi peptidmi HPV s ľudským proteómom, čím sa vytvárajú základy pre ďalší výskum týkajúci sa HPV a autoimunity. Rovnako ako u chrípky a HBV, potenciál imunitnej krížovej reaktivity po infekcii viedol k obavám z podobného účinku, ktorý môže byť vyvolaný očkovaním vírusovými časticami. Nasledujú dva hlavné príklady chorôb, o ktorých sa predpokladá, že súvisia s vakcínou, kde je hlavným mechanizmom molekulárna mimikra (Segal, 2018).
Vakcíny proti HPV (ako Gardasil® a Cervarix®) boli zavedené na boj proti rakovine krčka maternice. Bolo hlásených niekoľko prípadov nástupu alebo exacerbácie autoimunitných ochorení po očkovaní vakcínou proti HPV (Pellegrino, 2014). V roku 2013 boli zaznamenané tri ženy (dve z nich sú sestry, čo prinieslo význam genetickej väzby), u ktorých sa pomocou HPV vakcíny do 2 rokov vyvinulo primárne zlyhanie vaječníkov (Colafrancesco, 2013). U všetkých pacientov sa po očkovaní proti HPV vyvinula sekundárna amenorea, nízky estradiol a vysoký hormón stimulujúci folikuly (FSH) luteinizačný hormón (LH), a zvýšené hladiny protilátok (napr. Protilátky proti štítnej žľaze a protilátky proti vaječníkom). Autori naznačujú, že použitie adjuvans vo vakcíne proti HPV by mohlo byť rizikovým faktorom pre vyvolanie autoimunitnej reakcie na vakcináciu. DNA fragmenty detekované v 16 rôznych vakcínach Gardasil® sú naviazané na hliník, ktorý je následne použitý vo vakcíne.
V roku 2013 sa skúmali prípady SLE u žien po očkovaní proti HPV. Nástup SLE nastal počas neskorších dávok očkovacej schémy proti HPV a všetky ženy mali rodinnú anamnézu autoimunitného ochorenia. Hlavní remitujúci pacienti s imunosupresívnou liečbou mali mierne nežiaduce účinky na vakcínu bezprostredne po prvej dávke vakcíny proti HPV a u nich sa do dvoch mesiacov po následnom podaní vakcíny vyvinuli silnejšie príznaky SLE . Na záver bola daná hypotéza o možnej príčinnej súvislosti medzi očkovaním proti HPV a nástupom alebo relapsom SLE (Gatto, 2013). Aj keď teda pre väčšinu pacientov výhody imunizácie prevažujú nad jej rizikami, klinickí lekári si musia byť vedomí pravdepodobnosti nástupu alebo exacerbácie autoimunitného ochorenia po očkovaní proti HPV. Pre pacientov s autoimunitným ochorením sa zdá byť dôkladné vyhodnotenie rizík a prínosov pred očkovaním, dôkladné sledovanie počas a po každej vakcinácii, ako aj hodnotenie súbežnej liečby imunomodulačnými látkami, ako je hydroxychlorochín (HCQ).
V poslednej dobe niekoľko správ naznačuje zoskupenie rôznych autoimunitných stavov, ktoré sú vyvolané vonkajšími stimulmi (napr. Vystavením očkovacej látke), do spoločného syndrómu nazývaného autoimunitný syndróm vyvolaný adjuvantmi (ASIA) (Cojocaru, 2013). Tento syndróm je charakterizovaný výskytom myalgie, myozitídy, svalovej slabosti, artralgie, artritídy, chronickej únavy, porúch spánku, kognitívnych porúch a straty pamäti. Tento termín zaviedol Yehuda Shoenfeld, ktorý zdôraznil patogénnu úlohu adjuvansov pri indukcii autoimunitných syndrómov. Tieto zlúčeniny napodobňujú evolučne konzervované molekuly (napr. Bakteriálne bunkové steny, LPS, nemetylovanú CpG-DNA) a viažu sa na receptory podobné toll-like ( TLR). Aktivujú dendritické bunky (DC), lymfocyty a makrofágy, ktoré zvyšujú uvoľňovanie chemokínov a cytokínov z pomocných T buniek a mastocytov (McKee, 2009). Adjuvancia pridané do vakcín môžu vyvolať nešpecifickú aktiváciu imunitného systému s následnou expanziou autoreaktívnych (v našom prípade myelínovo špecifických) lymfocytov, ktoré sa môžu u geneticky vnímavých jedincov ďalej urýchliť defektnými regulačnými bunkami. Osoby s rizikom syndrómu ASIA sú pacienti s autoimunitnými príznakmi po očkovaní, pacienti s autoimunitnou anamnézou, pacienti s anamnézou alergických reakcií a jednotlivci, ktorí sú náchylní na rozvoj autoimunity (Soriano, 2014).
V roku 2016 sa opísalo niekoľko prípadov zahŕňajúcich 18 dievčat (vo veku 12–24 rokov) na vyhodnotenie „neuropatie s autonómnou dysfunkciou“ bezprostredne po očkovaní proti HPV [Gardasil® (9 dievčat) a Cervarix® (9 dievčat)]. Všetky dievčatá sa sťažovali na dlhotrvajúce somatoformné príznaky (vrátane asténie, bolesti hlavy, kognitívnych dysfunkcií, myalgie, sínusovej tachykardie a kožných vyrážok), u ktorých sa vyvinuli 1–5 dní po poslednej dávke očkovania. Vzorec vakcíny proti HPV obsahuje hliník (225 e 500 μg / každú dávku v Gardasil® a Cervarix®), ale tiež vysokú koncentráciu polysorbátu 80 (50 mcg), ktorá môže tiež indukovať väčšiu meningeálnu permeabilitu vedúcu k uľahčeniu vstupu mnohých látok do CNS. Na základe týchto pozorovaní možno predpokladať, že vakcína proti HPV by mohla indukovať určitú abnormálnu aktiváciu imunitne kompetentných buniek v CNS, ako sú napríklad glie (Palmieri, 2017).
Transverzálna myelitída (TM) je paradigma zápalovej myelopatie, pri ktorej imunitne sprostredkovaný proces spôsobuje nervové poškodenie miechy, čo vedie k rôznym stupňom slabosti, zmyslovým zmenám a autonómnej dysfunkcii. TM môže byť, ako súčasť multifokálneho ochorenia centrálneho nervového systému (napr. Roztrúsená skleróza), multisystémového ochorenia (napr. SLE) alebo ako izolovaná idiopatická entita (Garcia, 2016). Bolo publikovaných deväť prípadov demyelinizácie CNS, ktoré zahŕňajú nielen myelitídu, ale aj optickú neuritídu a encefalitídu po očkovaní proti HPV (Karussis, 2016). Existujú predchádzajúce správy o zápalových syndrómoch CNS po očkovaní proti HPV, ktoré popisujú 10-denný až 5-mesačný časový interval od očkovania do nástupu symptómov, s minimom 21-denného intervalu v prípadoch rozvoja myelitídy. Napríklad 14-ročné imunokompetentné dievča si všimlo, že jej ľavá ruka bola po 3 dňoch slabá a znecitlivená po prvej dávky vakcíny proti HPV (Gardasil®) a tieto príznaky sa postupne rozšírili do celého ramena, hrudnej oblasti, brucha a nôh. Na lekárskej prehliadke malo dievča obojstranný znížený pocit ľahkého dotyku, bolesti a vibrácií pod úrovňou C5; svalová slabosť ľavej ruky a nohy; a hyperreflexia bilaterálne s netrvanlivým klonom a ľavou extenzorovou plantárnou reakciou. Neurologické vyšetrenie bolo inak normálne. Vzťah medzi očkovaním proti HPV a následným zápalom CNS zostáva nejasný. V genéze zápalových porúch CNS po očkovaní proti HPV môžu byť potenciálnymi príčinnými faktormi molekulárne procesy medzi antigénom vakcíny, myelínovými proteínmi a toxické materiály v zložkách vakcíny (Sutton, 2009). Pokiaľ ide o etiológiu, pacient bol imunokompetentný a nevyskytli sa žiadne systémové príznaky infekcie. Aj tak nám zostáva určiť mechanizmus ochorenia, či už vyvolaný vírusom alebo sprostredkovaný imunitným systémom.
Syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie (POTS) je heterogénna porucha autonómneho nervového systému charakterizovaná neprimerane významným zvýšením srdcovej frekvencie pri zmene polohy v ľahu do vzpriamenej polohy (definované ako 30 úderov za minútu do 10 minút od státia alebo naklonenia hlavy), sprevádzaná zníženým prietokom krvi do mozgu a vedúcim k ortostatickej intolerancii. Aj keď presná etiológia ochorenia stále nie je známa, zistenia naznačujú, že významná časť pacientov trpí neuropatiou s malými vláknami, ktorá vedie k autonómnej dysfunkcii. V tomto aspekte choroba pripomína fibromyalgiu a komplexný regionálny bolestivý syndróm, dva odlišné klinické stavy, o ktorých niektorí tvrdia, že môžu predstavovať jedno spektrum popri syndróme posturálnej ortostatickej tachykardie. Aj keď zatiaľ nebol objavený žiadny špecifický autoantigén, niekoľko indícií označujúcich POTS môže byť výsledkom autoimunitného procesu.
Prvá správa o vývoji POTS po očkovaní proti HPV bola zverejnená v roku 2010. Po ňom nasledovali desiatky podobných prípadov POTS po očkovaní proti HPV, všetko do 2 mesiacov od prijatia vakcíny. Medzi nimi boli dve série prípadov, v ktorých bolo celkom 88 žien, pričom všetky sa prejavili do 2 mesiacov po očkovaní a sťažovali sa na ortostatickú intoleranciu s ďalšími problémami, ako je nevoľnosť, palpitácie , únava a neuropatická bolesť. Z týchto dvoch sérií diagnostické kritériá pre POTS splnilo celkovo 49 (55%). Tieto správy poskytli základ pre dôkladnejšie a rozsiahlejšie vyšetrenie možnej súvislosti medzi vakcínami proti HPV a POTS. Ako však bolo uvedené, výskum týkajúci sa možných nepriaznivých účinkov vakcín proti HPV je rozporuplný a sporný.
K dispozícii je malý výskum týkajúci sa potenciálnych mechanizmov zahrnutých do POTS vyvolaných vakcínami; niekoľko publikácií podnecujúcich zamyslenie však môže vymedziť proces molekulárnej mimiky, ako možné vysvetlenie – analýza séra od 14 pacientov s POTS preukázala prítomnosť autoprotilátok proti adrenergným receptorom vyvíjajúcich agonistické účinky, ktoré slúžia ako možný mechanizmus pre charakteristickú nadmernú tachykardiu POTS. Autori predpokladajú, že protilátky môžu byť indukované molekulárnou mimikrou, pretože podobné nálezy sa demonštrovali u potkanov imunizovaných srdcovým myozínom, čím sa vyvinuli protilátky proti myozínu, ktoré krížovo reagovali s adrenergnými receptormi (Segal, 2018).
5. Genetický základ pre autoimunitné choroby po očkovaní
Niekoľko výskumov identifikovalo genetické varianty génov humánneho leukocytového antigénu (HLA), významne spojené s autoimunitnou aktiváciou vyvolanou vakcínou. Niektoré z týchto HLA variantov zahŕňajú HLA DRB1, HLA DRB2, HLA DR4, HLA a DRQ8, ktoré sa podieľajú na autoimunitných procesoch, ako je detekcia a odstránenie antigénov počas infekcie (Stern, 2009).
V roku 2008 sa zistili štatistické korelácie medzi šiestimi genetickými variantmi [tri varianty interleukínu 4 (IL4), dva varianty interferónového regulačného faktora (IRF1) a jeden variant metyléntetrahydrofolátreduktázy (MTHFR), alela C677T) a vakcína proti nežiaducim účinkom po vakcíne proti kiahňam (Reif, 2008).
IL4 je protizápalový cytokín, ktorý sa podieľa na bunkami sprostredkovanej zápalovej imunitnej reakcii, vrátane inhibície migrácie monocytov a dendritických buniek do zapáleného tkaniva a podpory efektorových dráh Th2 (Soruri, 2003). Diferenciácia CD4 + T buniek od dráhy Th1 spôsobuje, že nie sú schopné aktivovať makrofágy. Po imunologickej výzve očkovaním hrá diferenciácia CD4 + T buniek na ozbrojené bunky Th1 verzus Th2 zásadnú úlohu pri určovaní, či v adaptívnej imunitnej reakcii budú dominovať humorálne efektory alebo aktivácia makrofágov (Janeway, 2001). Genetické polymorfizmy súvisiace s neprimeranou reguláciou expresie IL-4 a / alebo aktivity IL-4 cytokínu môžu teda nadmerne stimulovať zápalové reakcie, čo vedie k rozvoju nežiaducich klinických príznakov. IRF1 je transkripčný faktor podieľajúci sa na uvoľňovaní cytotoxického interferónu a bunkovej apoptózy. Môže posunúť aktivitu makrofágov a za ich vývojový prah (Goodbourn, 2000). Hyperaktívny IRF1 môže tiež predĺžiť životnosť imunitných buniek, ktoré by sa mali po infekcii odstrániť.
Variant MTHFR 677 bol spájaný s mnohými fenotypmi, vrátane kardiovaskulárnych funkcií, zdravia transplantátu, toxicity imunosupresívnych liekov a systémového zápalu (Dedoussis, 2005). Zvýšené hladiny homocysteínu v plazme stimulujú endoteliálne zápalové reakcie, ktoré by mohli prispievať k nežiaducim udalostiam. Nakoľko očkovanie vyvoláva 109 imunitných reakcií zahŕňajúcich rýchlu proliferáciu buniek, by bola zvýšená potreba metabolitov syntézy DNA a zmeny v hladine alebo aktivite enzýmu MTHFR.
Analýza potenciálnej korelácie medzi vakcínou a autoimunitnými chorobami je zarážajúca, nešpecifická a bez jasnej diagnózy, nevynímajúc ďalšie súčasné vírusové infekcie, faktory prostredia alebo nerovnováhu vo výžive. Adjuvans (napr. Hliník, thimerosal) vo vakcínach súviseli s hladinami autoprotilátok, ako sú zvýšené antikardiolipínové protilátky po očkovaní proti chrípke u pacientov s lupusom, anti-Epstein-Barrove protilátky po HPV vakcíne. Adjuvancia zosilňujú a predlžujú imunitnú odpoveď, podporujú fyzickú ochranu pred patogénom a uľahčujú jeho translokáciu do lymfatických uzlín. Vývoj inaktivovanej vakcíny by bol riešením pre jedincov s potlačenou imunitou. Zabité vakcíny však môžu mať nevýhody, ako riziko neúplnej inaktivácie, zmena imunogénnych vlastností vírusu a použitie opakovaných dávok. Vzťah medzi vakcínami a autoimunitou je obojsmerný. Na jednej strane imunizácia zabráni infekčným chorobám, a tým zabráni rozvoju zjavného autoimunitného ochorenia, ktoré je u niektorých jedincov vyvolané infekciami. Imunizácia určitými vakcínami môže stimulovať imunitný systém pri modulácii alebo prevencii tvorby patogénnych buniek indukciou regulačných buniek, a tým zabrániť autoimunite. Nežiaduce príznaky po očkovaní silne naznačujú, že očkovanie môže spustiť autoimunitu podobným spôsobom, ako predchádzať infekciám. Týmto spôsobom by sa malo očkovanie považovať za súčasť mozaiky autoimunity, v ktorej by zrušenie autoimunitného ochorenia (a v prípade očkovania prevencia autoimunitného ochorenia) mohlo súbežne vyvolať ďalšie autoimunitné ochorenie.
Počas procesu očkovania môže iba komplexná a multidisciplinárna stratégia pomôcť znížiť riziko, že nová vyvolá autoimunitné reakcie:
1) otázka, či je známe, že klinické prejavy autoimunitnej povahy súvisia s infekčným ochorením, ktoré bude potrebné zvýšiť cieľ novej vakcíny. Ak boli také udalosti hlásené, napríklad pri streptokokových ochoreniach skupiny A, je potrebné venovať pozornosť tomu, aby sa zabránilo reprodukcii prirodzeného patogénneho procesu; tento proces môže zahŕňať identifikáciu a vylúčenie prirodzene patogénnych epitopov;
2) potenciálne molekulárne a imunologické deje medzi antigénmi vakcíny a zložkami hostiteľa by sa mali rozsiahlo analyzovať kombináciou bioinformatiky a imunologických štúdií. Mali by sa zhromaždiť informácie o relatívnej schopnosti týchto epitopov viazať sa na molekuly MHC, byť spracované bunkami prezentujúcimi antigén a byť rozpoznané autoreaktívnymi T bunkami. Samotné molekulárne procesy medzi zložkami antigénmi a vakcíny nie sú dostatočné na spustenie autoimunitnej patológie a môžu byť potrebné aj ďalšie faktory, ktoré sú vlastné infekciám, ako je poškodenie tkaniva a dlhotrvajúca zápalová reakcia. Napríklad nová vakcína proti lymskej chorobe obsahuje imunodominantný epitop proteínu A vonkajšieho povrchu zBorrelia burgdorferi, ktorá vykazuje vynikajúcu homológiu s antigénom-1 spojeným s ľudskou lymfocytovou funkciou, adhéznou molekulou dvoch integrínových rodov. Aj keď táto homológia vyvolala obavy o bezpečnosť tejto vakcíny, neexistovali dôkazy o zvýšenej frekvencii artritídy u jedincov, ktorí dostali vakcínu proti lymskej borelióze;
3) orientačné informácie možno získať použitím od experimentálnych modelov autoimunitných chorôb. Rôzne vakcínové formulácie a adjuvans je možné porovnávať s ohľadom na ich potenciálnu schopnosť indukovať alebo zvyšovať expresiu patológie v príslušných modeloch;
4) príslušné imunologické vyšetrenia, napr. autoimunitná sérológia, môžu byť systematicky zahrnuté do klinických štúdií fázy I – III.
Záverom je potrebné zahrnúť klinické sledovanie potenciálnych autoimunitných nežiaducich účinkov a príslušné laboratórne testy do protokolu o monitorovaní. V prípade vylúčenia symptómov, je potreba zdĺhavých výskumov a rozsiahlych sledovacích metód, kým sa vakcína dostane do obehu.
Mnohé z týchto reakcií sú navyše mierne a samočinne obmedzené. Napriek tomu by sme mali byť opatrní, najmä nielen v prípadoch predošlých postvakcinačných javov a alergikov, ale aj u jedincov náchylných na rozvoj autoimunitných ochorení, ako sú pacienti s rodinnou anamnézou autoimunitných ochorení alebo so známymi autoprotilátkami, a geneticky predisponovaní jedinci. V týchto podskupinách by sa mal zvážiť potenciálny prínos očkovania proti možnému riziku.
Záver
Očkovanie môže vykazovať autoimunitné vedľajšie účinky a dokonca spôsobiť potenciálne autoimunitné ochorenie. Táto náchylnosť na autoimunitu vyvolanú vakcínami je pravdepodobne určená aj genetickou predispozíciou. Očkovanie znižuje chorobnosť a úmrtnosť jednotlivcov, najmä detí. Dilema, kto a kedy treba očkovať, však stále nie je vyriešená a je potrebný ďalší výskum, ktorý by tento mechanizmus pôsobenia jasne vysvetlil.
Adjuvantné látky napr. thimerosal a hliník zosilňujú a predlžujú imunitnú odpoveď a uľahčujú antigénnu translokáciu do lymfatických uzlín. Tieto pomocné látky vysoko súvisia s hladinami autoprotilátok. Účinok vakcín je z jednej strany prospešný, tým, že zabráni infekčným chorobám a na strane druhej, očkovanie môže spustiť autoimunitu podobným spôsobom, ako sa infekciám predchádza. Týmto spôsobom by malo byť očkovanie považované sa súčasť obrazu autoimunity, pri ktorom by v prípade prerušenia autoimunitnej choroby mohlo súbežne vyvolať ďalšie autoimunitné ochorenia.
Na záver sa domnievam, že hlavným záväzkom by malo byť plánovanie genetických vyšetrení u pacientov s autoimunitným postihnutím po očkovaní, aby sa objasnila patogenita a fyziopatológia autoimunitnej odpovede súvisiacej s vakcínou. Dúfajme, že tento prístup môže viesť k stanoveniu skríningového testu tohto rizika a nakoniec k prevencii nežiaducich účinkov po očkovaní.
S pozdravom autor
Použité zdroje
1. Nabel GJ. Designing tomorrow’s vaccines. N Engl J Med. 2013;368(6):551–560. doi: 10.1056/NEJMra1204186. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Ansakorpi H, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome following H1N1-influenza vaccination: a case report. Acta Neurol Scand. 2012;126(5):e25–e28. doi: 10.1111/j.1600-0404.2012.01675.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Shoenfeld Y, Aharon-Maor A, Sherer Y. Vaccination as an additional player in the mosaic of autoimmunity. Clin Exp Rheumatol. 2000;18(2):181–184. [PubMed] [Google Scholar]
4. Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB., Jr Adverse events associated with childhood vaccines other than pertussis and rubella. Summary of a report from the Institute of Medicine. JAMA. 1994;271(20):1602–1605. doi: 10.1001/jama.1994.03510440062034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol Immunopathol. 1997;84(3):223–43. [PubMed]
6. Onkamo P, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type I diabetes—the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia. 1999;42(12):1395–1403. doi: 10.1007/s001250051309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Albert LJ, Inman RD. Molecular mimicry and autoimmunity. N Engl J Med. 1999;341(27):2068–2074. doi: 10.1056/NEJM199912303412707. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Langridge WH. Edible vaccines. Sci Am. 2000;283(3):66–71. doi: 10.1038/scientificamerican0900-66. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Todd JA, Wicker LS. Genetic protection from the inflammatory disease type 1 diabetes in humans and animal models. Immunity. 2001;15(3):387–395. doi: 10.1016/S1074-7613(01)00202-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Steere AC, et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis Rheum. 1977;20(1):7–17. doi: 10.1002/art.1780200102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Zabriskie JB, Freimer EH. An immunological relationship between the group. A streptococcus and mammalian muscle. J Exp Med. 1966;124(4):661–678. doi: 10.1084/jem.124.4.661. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Regner M, Lambert PH. Autoimmunity through infection or immunization? Nat Immunol. 2001;2(3):185–188. doi: 10.1038/85228. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Aharon-Maor A, Shoenfeld Y. The good, the bad and the ugly of vaccination. Isr Med Assoc J. 2000;2(3):225–227. [PubMed] [Google Scholar]
14. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF, et al. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am J Epidemiol. 1979;110(2):105–23. [PubMed]
15. Shoenfeld Y, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity-‘vaccinosis’: a dangerous liaison? J Autoimmun. 2000;14:1–10. doi: 10.1006/jaut.1999.0346. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Lasky T, Magder TG. The Guillain-Barre syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med. 1998;339:1797–1801. doi: 10.1056/NEJM199812173392501. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Classen JB, Classen DC. Association between type I diabetes and Hib vaccine: causal relation is likely. BMJ. 1999;319:1133. doi: 10.1136/bmj.319.7217.1133. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M, Morgan OW. Population incidence of Guillain-Barre syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology. 2011;36(2):123–133. doi: 10.1159/000324710. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Shui IM, Rett M, Weintraub E, Marcy M, Amato AA, Sheikh SI, et al. Vaccine safety datalink research team. Guillain-Barré syndrome incidence in a large United States cohort (2000-2009) Neuroepidemiology. 2012;39(2):109–115. doi: 10.1159/000339248. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Lehmann HC, Hartung HP, Kieseier BC, Hughes RA. Guillain-Barre syndrome after exposure to influenza virus. Lancet Infect Dis. 2010;10(9):643–51. [PubMed]
21. Hardy TA, Blum S, McCombe PA, Reddel SW. Guillain-Barr syndrome: modern theories of etiology. Curr Allergy Asthma Rep. 2011;11(3):197–204. doi: 10.1007/s11882-011-0190-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. McCarthy N, Giesecke J. Incidence of Guillain-Barré syndrome following infection with Campylobacter jejuni. Am J Epidemiol. 2001;153:610–614. doi: 10.1093/aje/153.6.610. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF, et al. Guillain-Barré syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am J Epidemiol. 1979;110:105–123. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a112795. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Hoshino T, Uchiyama Y, Ito E, Osawa S, Ohashi T. Simultaneous development of acute disseminated encephalomyelitis and Guillain-Barré syndrome associated with H1N1 09 influenza vaccination. Intern Med. 2012;51:1595–1158. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7132. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2005;366:1653–1666. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67665-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Shoenfeld Y, Isenberg D. Natural autoantibodies eds. Boca-Raton: CRC; 1993: p. 15–33.
27. Nachamkin I, Shadomy S, Moran AP, Cox N, Fitzgerald C, Ung H, et al. Anti-ganglioside antibody induction by swine (A/NJ/1976/H1N1) and other influenza vaccines: insights into vaccine-associated Guillain-Barré syndrome. J Infect Dis. 2008;198(2):226–233. doi: 10.1086/589624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Lei T, Sutjita K, Kok KH, Chan KH, Chan EY, Hung IF. Anti-ganglioside antibodies were not detected in human subjects infected with or vaccinated against 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Vaccine. 2012;30(16):2605–2610. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.02.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Hughes RA, Choudhary PP, Osborn M, Rees JH, Sanders EA. Immunization and risk of relapse of Guillain–Barre syndrome or chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve. 1996;19:1230–1231. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(199607)19:7<836::AID-MUS4>3.0.CO;2-A. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Classen DC, Classen JB. The timing of pediatric immunization and the risk of insulin-dependent diabetes mellitus. Infect Dis Clin Pract. 1997;6:449–454. doi: 10.1097/00019048-199706070-00007. [CrossRef] [Google Scholar]
31. Classen JB, Classen DC. Immunization in the first month of life may explain decline in incidence of IDDM in The Netherlands. Autoimmunity. 1999;31:43–45. doi: 10.3109/08916939908993858. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Hughes RA, Charlton J, Latinovic R, Gulliford MC. No association between immunization and Guillain-Barre syndrome in the United Kingdom, 1992 to 2000. Arch Intern Med. 2006;166(12):1301–4. [PubMed]
33. Cohen JA. The future of multiple sclerosis treatment. J Neurol Sci. 2009;277(1):S55–S61. doi: 10.1016/S0022-510X(09)70015-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Hernàn MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. Neurology; 2004; 63(5): 838-42 [PubMed]
35. Terney D, Beniczky S, Barsi P, Kondàkor I, Perènyi J, Faludi B, et al. Multiple sclerosis after hepatitis B vaccination in a 16- year-old patient. Chin Med J. 2006;119(1):77–9. [PubMed]
36. Atlas SW. Magnetic resonance imaging of the brain and spine.3rd edition. Lippincott, Williams and Wilkins; 2003; 1-2200
37. Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: could minute contamination of the vaccine by partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med Hypotheses. 2005;65(3):509–520. doi: 10.1016/j.mehy.2005.02.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. James JA, Kaufman KM, Farris AD, Taylor-Albert E, Lehman TJ, Harley JB. An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus. J Clin Investig. 1997;100(12):3019–26. [PMC free article] [PubMed]
39. Vaughan JH. The Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 1997;100(12):2939–2940. doi: 10.1172/JCI119845. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Ippolito A, Petri M. An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5 (suppl 51)):S72–S79. [PubMed] [Google Scholar]
41. Guiserix J. Systemic lupus erythematosus following hepatitis B vaccine. Nephron. 1996;74(441):1. [PubMed] [Google Scholar]
42. Borisova VV, Krel’ VV. Systemic lupus erythematosus etiologically due to the hepatitis B and C viruses. Ter Arkh. 1992;64:92–93. [PubMed] [Google Scholar]
43. Santoro D, Stella M, Montalto G, Castellino S. Lupus nephritis after hepatitis B vaccination: an uncommon complication. Clin Nephrol. 2007;67(1):61–63. doi: 10.5414/CNP67061. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Kowal C, Weinstein A, Diamond B. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with systemic lupus erythematosus. Eur J Immunol. 1999;29(6):1901–1911. doi: 10.1002/(SICI)1521-4141(199906)29:06<1901::AID-IMMU1901>3.0.CO;2-L. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Vlacha V, Forman EN, Miron D, Peter G. Recurrent thrombocytopenic purpura after repeated measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics. 1996;97:738–739. [PubMed] [Google Scholar]
46. Izak M, Bussel JB. Management of thrombocytopenia. F1000Prime Rep. 2014;6(45). [PMC free article] [PubMed]
47. Cines DB, Liebman H, Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 2):S2–14. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.12.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Okazaki N, Takeguchi M, Sonoda K, Handa Y, Kakiuchi T, Miyahara H, et al. Detection of platelet-binding anti-measles and anti-rubella virus IgG antibodies in infants with vaccine-induced thrombocytopenic purpura. Vaccine. 2011;29(31):4878–80. [PubMed]
49. Toltl LJ, Nazi I, Jafari R, Arnold DM. Piecing together the humoral and cellular mechanisms of immune thrombocytopenia. Semin Thromb Hemost. 2011;37:631–639. doi: 10.1055/s-0031-1291373. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Kuwana M, Okazaki Y, Ikeda Y. Splenic macrophages maintain the antiplatelet autoimmune response via uptake of opsonized platelets with immune thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2009;7(2):322–329. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03161.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Nieminen U, Peltola H, Syrjälä MT, Mäkipernaa A, Kekomäki R. Acute thrombocytopenic purpura following measles, mumps and rubella vaccination. A report on 23 patients. Acta Paediatr. 1993;82(3):267–70. [PubMed]
52. Raychaudhuri S, Thomson BP, Remmers EF, Eyre S, Hinks A, Guiducci C, et al. Genetic variants at CD28, PRDM1 and CD2/CD58 are associated with rheumatoid arthritis risk. Nat Genet. 2009;41(12):1313–8. [PMC free article] [PubMed]
53. Grasland A, Vinceneux P. Rheumatic manifestations of vaccination. R Rheumat Eur. 1999;28:25–27. [Google Scholar]
54. Benjamin CM, Chew CG, Silman AJ. Joint and limb symptoms in children after immunization with measles, mumps and rubella vaccine. BMJ. 1992;304:1075–1077. doi: 10.1136/bmj.304.6834.1075. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, Salvati D, Gentili M, Brusadelli T, Pozzi M, Antoniazzi S, Clementi E, Radice S. On the association between human papillomavirus vaccine and primary ovarian failure. American Journal of Reproductive Immunology. Am J Reprod Immunol. 2014;71:293–4. [PubMed]
56. Colafrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y. Human papilloma virus vaccine and primary ovarian failure: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013;70:309–316. doi: 10.1111/aji.12151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Gatto M, Agmon-Levin N, Soriano A, Manna R, Maoz-Segal R, Kivity S, Shoenfeld Y. Human papillomavirus vaccine and systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013;32:1301–1307. doi: 10.1007/s10067-013-2266-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JM. Safety of human papillomavirus vaccines: a review. Drug Saf. 2013;36:393–412. doi: 10.1007/s40264-013-0039-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Cojocaru M, Chicos B. ASIA or Shoenfeld’s syndrome—an autoimmune syndrome induced by adjuvants. Rom J Intern Med. 2013;51(3–4):131–134. [PubMed] [Google Scholar]
137. McKee AS, Munks MW, MacLeod MK, Fleenor CJ, Van Rooijen N, Kappler JW, et al. Alum induces innate immune responses through macrophage and mast cell sensors, but these sensors are not required for alum to act as an adjuvant for specific immunity. J Immunol. 2009;183(7):4403–14. [PMC free article] [PubMed]
138. Soriano A, Nesher G, Shoenfeld Y. Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk? Pharmacol Res. 2015;92:18–22. doi: 10.1016/j.phrs.2014.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Palmieri B, Poddighe D, Vadalà M, Laurino C, Carnovale C, Clementi E. Severe somatoform and dysautonomic syndromes after HPV vaccination: case series and review of literature. Immunol Res. 2017;65(1):106-16. [PMC free article] [PubMed]
61. Garcia Allende N, Garcia Posada MJ, Radosta MF, Sánchez AV, Mayer Wolf M, Rodriguez V. Acute transverse myelitis in a traveler. Medicina (B Aires). 2016;76(4):242–4. [PubMed]
62. Karussis D, Petrou P. The spectrum of post-vaccination inflammatory CNS demyelinating syndromes. Autoimmun Rev. 2014;13(3):215–224. doi: 10.1016/j.autrev.2013.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Sutton I, Lahoria R, Tan I, Clouston P, Barnett M. CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult Scler. 2009;15(1):116–9. [PubMed]
64. Stern LJ, Calvo-Calle JM. HLA-DR: molecular insights and vaccine design. Curr Pharm Des. 2009;15(28):3249–3261. doi: 10.2174/138161209789105171. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Reif M, McKinney BA, Motsinger AA, Chanock SJ, Edwards KM, Rock MT, et al. Genetic basis for adverse events after smallpox vaccination. J Infect Dis. 2008;198(1):16–22. [PMC free article] [PubMed]
66. Soruri A, Kiafard Z, Dettmer C, Riggert J, Kohl J, Zwirner J. IL-4 downregulates anaphylatoxin receptors in monocytes and dendritic cells and impairs anaphylatoxin-induced migration in vivo. J Immunol. 2003;170:3306–3314. doi: 10.4049/jimmunol.170.6.3306. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The immune system in health and disease. 5. New York: Garland Publishing; 2001. [Google Scholar]
68. Goodbourn S, Didcock L, Randall RE. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. J Gen Virol. 2000;81(Pt 10):2341–2364. doi: 10.1099/0022-1317-81-10-2341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Dedoussis GV, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Skoumas J, Choumerianou D, et al. An association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation and inflammation markers related to cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2005;100(3):409–14. [PubMed]
70. Lerner A. Aluminum as an adjuvant in Crohn’s disease induction. Lupus. 2012;21(2):231–238. doi: 10.1177/0961203311430090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
