VÍRUSOVÁ, BAKTERIÁLNA A PLESŇOVÁ KOINFEKCIA S OCHORENÍM COVID19

Spracoval: Ing. Michal Šebeňa, MUDr. Radoslav Čičala

V tomto spracovanom projekte Vám prinášame podrobne obsiahnutú problematiku o mikrobiálnej koinfekcií spojenú s ochorením COVID19. Dlhšie sa tradovala myšlienka, že pri infekcií jedným typom vírusu nie je možná nákaza iného druhu patogénu resp. viacero druhov rôznych mikróbov. Vezmime si obyčajné nachladnutie, ktoré môže spôsobiť viac ako 100 vírusov, takže nie je nič neobvyklé vystaviť sa dvom súčasne, keďže jeden vírus neposkytuje imunitu proti druhému. Pri chrípkových vírusoch, ktoré spôsobujú infekcie dýchacích ciest podobné ako pri bežnom nachladnutí, je spoločná infekcia neobvyklá. Koinfekcia chrípkou A a B, dvoma hlavnými typmi vírusu chrípky, sa vyskytuje v menej ako 2 percentách prípadov. V roku 2009 sa vedcom podarilo sekvenovať všetok genetický materiál z 99 známych kmeňov rhinovírusu. Zistili, že koinfekcia viacerými kmeňmi je bežným javom . Zistili tiež, že koinfekcia poskytla vírusom príležitosť mutovať na nové kmene.

Koronavírus (SARS-CoV-2) je druh obaleného RNA β-koronavírusu (Huang a kol. 2020 ), ktorý dokáže spôsobiť závažný zápalu pľúc (Lu a kol. 2020 ; Zhu a kol. 2020 ). Od prvého zistenia miera infekcie a úmrtnosť na SARS-CoV-2 vysoko prevyšovala mieru akejkoľvek inej bežnej chrípky (Li et al. 2020). Mnoho liekov, ktoré sú špecificky zamerané na infekciu SARS-CoV-2 sú v rôznych klinických fázach. Koinfekcia SARS-CoV-2 s inými mikroorganizmami (vírusy, baktérie a huby), je veľmi dôležitým faktorom v ochorení COVID-19 a môže spôsobiť ťažkosti pri diagnostike, liečbe, prognóze a dokonca zvýšiť nepriaznivé príznaky ochorenia a úmrtnosť (Ruuskanen et al. 2011 ). V súčasnej dobe sa preukázal silný vzťah medzi inými vírusmi, baktériami, hubami v kombinácií s vírusom SARS-CoV-2 (Shen et al. 2020 ).

Podľa posledných zistení klinických štúdií vírusová koinfekcia zahŕňala hlavne respiračné vírusy, ako entero / rinovírus (hRV), ľudský metapneumovírus (hMPV), respiračný syncyciálny vírus (RSV) a ďalšie bežné koronavírusy (Lin et al. 2020 ). Spoločná infekcia dokáže pozmeniť črevnú homeostázu, a zároveň spustiť infekciu, ktorá pod pôsobením imunitných buniek vedie k vzniku závažnejších zápalov. Črevná bakteriálna rozmanitosť u pacientov s COVID-19 je znížená, kvôli relatívnemu výskytu oportúnnych patogénov rodu Streptococcus , Rothia , Veillonella a Actinomyces. Výskyt prospešných symbiotických baktérií rodu Blautia , Romboutsia , Collinsella a Bifidobacterium je zásadne nižší (Gu a kol. 2020). Koinfekcia infekčnými hubami predstavuje rody: Aspergillus spp., Candida albicans a Candida glabrata (Chen a kol. 2020). U väčšiny jedincov je infekcia SARS-CoV-2 mierna, zatiaľ čo koinfekcia môže zvýšiť náchylnosť pacientov na závažné ochorenia ovplyvnením imunitnej funkcie tela (Netea a kol. 2020). Ekosystém komenzálnej mikrobionty možno regulovať aj vírusmi, čo uľahčuje buď stimulačné, alebo supresívne účinky. Dôležitejšie je, že infikované mikroorganizmy môžu byť novou stratégiou pre vývoj novej liečby infekcie SARS-CoV-2 (Kalantar-Zadeh a kol. 2020).

MIKROBIÁLNA KOINFEKCIA S COVID19

Vírusy

Koronavírus: HCoV HKU1, HCoV 229E, HCoV NL63, HCoV OC43

Entero / rinovírus (hRV)

H1N1

H3N2

Ľudský metapneumovírus (hMPV)

Metapneumovírus

Mycoplasma pneumoniae

Parainfluenza 1/2/3/4

Respiračný syncyciálny vírus (RSV)

Baktérie

Acinetobacter baumannii

Actinomyces spp.

Chlamydia pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

Legionella pneumophila

Rothia spp.

Streptococcus spp.

Veillonella spp.

Huby

Aspergillus spp.

Candida albicans

Candida glabrata

Candida dubliniensis

Candida parapsilosis sensu stricto

Candida tropicalis

Candida krusei

PRIEBEH KOINFEKCIE

U vírusových respiračných infekcií nastáva častá koinfekcia s inými vírusmi. Mnoho klinických štúdií sa zameriavalo na sledovanie vírusovej koinfekcie SARS-CoV-2 z rôznych krajín Sveta. Zo 186 vzoriek pacientov in vitro sa preukázalo u 92 pozitívnych pacientov na SARS-CoV-2, (3,2%) zistená vírusová koinfekcia. Z nich sa (2,2%) zistili najmenej dva vírusy (Lin a kol. 2020). Súčasne sa tiež detegovali bežné respiračné vírusy vrátane RSV, hRV, hMPV, vírusu parainfluenzy typu 2 (PIV2) a koronavírusu HKU1 (HKU1) (Lin a kol. 2020). Na 5700 subjektoch, entero / rinovírus a bežné koronavírusy sú najbežnejšie infekcie, po ktorých nasleduje RSV, parainfluenza 3, chlamydia pneumoniae, hMPV, chrípka A a Mycoplasma pneumoniae (Richardson et al. 2020). Medzi 2745 pacientmi pozitívnymi na SARS-CoV-2 malo 5,8% pacientov infekciu inými koronavírusmi, vírusom chrípky A, hRV a chrípkou A H3N2 (Wang et al. 2020b). V severnej Kalifornii výskumný pracovník spočítal, že v 116 vzorkách pozitívnych na SARS-CoV-2 bolo 24 (20,7%) pozitívnych na jeden alebo viac ďalších patogénov pričom sa najviac vyskytujú entero / rhinovírusy, RSV a bežné koronavírusy (Kim et al. 2020 ). Koinfekcia inými respiračnými vírusmi môže byť dôležitým dôvodom skorej nesprávnej diagnózy COVID-19 ako chrípky, pretože majú takmer rovnaké klinické prejavy, laboratórne a zobrazovacie nálezy (Lai et al. 2020b ).

Kvôli efektívnej infekčnosti a širokému rozšíreniu vírusu SARS-CoV-2, okrem iných respiračných vírusov infikuje aj veľa systémových infekčných vírusov, ako je HIV (Blanco et al. 2020 ) a vírus hepatitídy B a C (Kiley et. al. 2020 ). Táto koinfekcia vzbudzuje vážne obavy, avšak miera infekcie je stále nejasná.

Medzi populáciou infikovanou vírusom je počet ľudí v strednom a staršom veku pomerne vysoký, čo môže súvisieť s ich imunitou a stavom systémového ochorenia (Richardson et al. 2020 ). Väčšina pacientov s COVID-19 boli vo veku okolo 30–60 rokov. Celkový priemerný vek bol 47 rokov, zatiaľ čo stredný vek pacientov s koinfekciou bol 51 rokov. Je však potrebné poznamenať, že pacienti so SARS-CoV-2 infikovanými inými vírusmi nie sú len starší ľudia alebo ľudia so systémovými chorobami, ale koinfekciou sú ohrození aj deti, mladí ľudia a ľudia v strednom veku (Lim et al. 2019 ).

Každá vírusová koinfekcia môže mať obrovský vplyv na liečbu a prognózu ochorenia. Koinfekcia vyžaduje zvýšenú úroveň starostlivosti o pacienta, dlhší pobyt v nemocničnom zariadení a rýchly rozvoj respiračnej tiesne (Cawcutt, 2017). Nakoľko pri koinfekcií dochádza k poškodeniu imunitného systému (Tay a kol. 2020 ), pacienti, ktorí sú pozitívni na SARS-CoV-2 a iné vírusy, môžu vyžadovať komplikovanejší liečebný proces (Yang et al. 2020 ). Infekcia SARS-CoV-2 môže spôsobiť poškodenie pečene u pacientov, ktorí už majú určité vírusové infekcie, ako je vírus hepatitídy C (Li et al. 2020b ). U pacientov s HIV, je vysoká tendencia poškodenie pečene spôsobené liekmi (Boeckmans et al. 2020 ). Vývoj a výsledok SARS-CoV-2 infikovaného inými vírusmi sú vysoko závislé od imunitnej odpovede hostiteľa, najmä u starších ľudí (Nikolich-Zugich a kol. 2020 ). Medzi mechanizmy koinfekcie patrí poškodenie dýchacích ciest vyvolané vírusom, znížený mukociliárny klírens a poškodenie imunitného systému (Vareille et al. 2011 ). Mnoho vírusov dokáže zdegradovať epitel dýchacích ciest, čo spôsobí zvýšenie vírusovej koinfekcie (Denney a Ho 2018 ). Vírusy zapríčinia poruchu imunitného systému, aby podporili možnosť infekcie inými vírusmi (Rouse and Sehrawat 2010).

Koinfekcia baktériami a hubami má veľký vplyv na progresiu a prognózu ochorenia, najmä u ťažkých pacientov, čo môže viesť k zvýšenej potrebe intenzívnej starostlivosti, liečbe antibiotikami a zvýšenému počtu úmrtí (Kiedrowski a Bomberger 2018 ; Lim et al. 2019 ). V roku 2007 boli v štúdii Bordetella pertussis a koinfekcie SARS-CoV závažnejšie hrubé a histopatologické pľúcne lézie koinfikovanej skupiny. Došlo k výraznému zvýšeniu prozápalových cytokínov, najmä IL-6 a MCP- 1 (Brockmeier et al. 2008 ), čo naznačuje, že medzi B. pertussis existuje synergický účinoka SARS-CoV, čo môže čiastočne vysvetliť zvýšenú závažnosť pneumónie u pacientov s B. pertussis a SARS-CoV koinfekciou. Spoločná infekcia môže zvýšiť stupeň systémového zápalu u pacienta, a tým zvýšiť závažnosť ochorenia a predĺžiť čas liečby. U pacientov s COVID-19 sa významne zvýšil počet prozápalových cytokínov spojených so závažným poškodením pľúc, najmä IL-6 (Tan et al. 2020 ). Okrem toho bola bakteriálna a plesňová koinfekcia spojená s 2,5-násobným zvýšením rizika úmrtia na SARS-CoV-2 (Martins-Filho et al. 2020 ), čo naznačuje, že existuje určitá interakcia medzi baktériami alebo hubami a SARS-CoV. Pacienti s vírusovou pneumóniou môže bakteriálna alebo plesňová koinfekcia súvisieť so značným rizikom oneskorenia vhodnej liečby, ktoré potom vedie k zvýšeniu úmrtnosti (Bengoechea a Bamford 2020 ). Je potrebné zvážiť antibiotickú liečbu u kriticky chorých pacientov s COVID-19, pretože nemožno vylúčiť bakteriálnu infekciu (Bassetti a kol. 2020).

DIAGNOSTIKA

U pacientov s SARS-CoV-2 je najčastejším príznakom horúčka a horúčku má viac ako 90% pacientov (Singhal 2020 ); viac ako polovica má kašeľ (69,8%), po ktorých nasleduje dýchavičnosť (34,5%), myalgia (27,7%), faryngalgia (17,4%), bolesti hlavy (7,2%), hnačka (6,1%), bolesť hrdla (6,1%), a rinorea (4,0%) (Nicola a kol. 2020 ). Je ťažké určiť konkrétny typ a počet vírusov, ktorými bol pacient infikovaný na základe nálezov a anamnézy, ktoré môžu viesť k nesprávnej diagnóze COVID19 a iných respiračných chorôb. Laboratórne výsledky zobrazujú lymfopéniu, predĺžený protrombínový čas (PT), zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH), alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), d- diméru, neutrofilov, eozinopénia, C-reaktívny proteín (CRP) a troponín (Qin et al. 2020 ). Najbežnejším laboratórnym nálezom je znížený počet lymfocytov a zvýšená hladina vysoko reaktívneho C-reaktívneho proteínu (Li et al. 2020b). V kombinácii s inými vírusovými infekciami sa tieto výsledky môžu zmeniť. Súčasná infekcia SARS-CoV-2 a vírus chrípky A, došlo k zvýšeniu lymfocytov a detekcie C-reaktívneho proteínu. Treba brať do úvahy, že laboratórne testy sú často ovplyvnené stupňom progresie ochorenia a patogénmi, takže ich možno použiť iba ako referenciu pre diagnostiku chorôb.

ZÁVER

Koinfekcia medzi rôznymi mikroorganizmami a SARS-COV-2 predstavuje vážny problém ochorenia COVID19. Pacienti vykazujúci závažné infekcie zapríčinené vírusom SARS-CoV-2 a iných vírusov, baktérií a plesní majú oveľa vyššiu mieru koinfekcie. Doteraz tomu nik nevenoval vyššiu pozornosť a nik si nebol vedomý, či je táto koinfekcia možná. Najlepšie údaje o koinfekcii pochádzajú zo štúdií závažnejších vírusov, ako sú HIV a vírusy hepatitídy. Tieto štúdie preukazujú, že koinfekcia môže priebeh ochorenia COVID19 zhoršiť, zmierniť alebo dokonca bez akéhokoľvek vplyvu. Výsledok veľmi závisí od infekcií konkrétnych druhov vírusov. Len pri HIV je koinfekcia dvoma hlavnými typmi vírusov HIV-1 a HIV-2, skutočne prospešná, lebo spomaľuje priebeh choroby. Ale pri koinfekcií vírusom HIV a HCV(vírus hepatitídy C) sa celý výsledok ochorenia rapídne zhoršuje. V minulosti sa preukázalo, že pri bežnom nachladnutí je náročné sledovať koinfekciu, z dôvodu obrovského množstva vírusov. Za posledných pár rokov však pokroky v molekulárnej genetike poskytli vedcom poznatky o tom, ako dokážu nielen vírusy, ale aj baktérie a plesne spoločne zapríčiniť patologický proces infekcie.

(Autori)

ZDROJE

  1. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565–574. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30251-8.
  1. Li X, Wang L, Yan S, Yang F, Xiang L, Zhu J, Shen B, Gong Z. Clinical characteristics of 25 death cases with COVID-19: a retrospective review of medical records in a single medical center, Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;94:128–132. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.053.
  1. Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, Murdoch DR. Viral pneumonia. Lancet. 2011;377(9773):1264–1275. doi: 10.1016/s0140-6736(10)61459-6.
  1. Shen Z, Xiao Y, Kang L, Ma W, Shi L, Zhang L, Zhou Z, Yang J, Zhong J, Yang D, Guo L, Zhang G, Li H, Xu Y, Chen M, Gao Z, Wang J, Ren L, Li M. Genomic diversity of SARS-CoV-2 in Coronavirus Disease 2019 patients. Clin Infect Dis. 2020;71:713–720. doi: 10.1093/cid/ciaa203.
  1. Lin D, Liu L, Zhang M, Hu Y, Yang Q, Guo J, Guo Y, Dai Y, Xu Y, Cai Y, Chen X, Zhang Z, Huang K. Co-infections of SARS-CoV-2 with multiple common respiratory pathogens in infected patients. Sci China Life Sci. 2020;63(4):606–609. doi: 10.1007/s11427-020-1668-5.
  1. Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, Guo F, Zhang X, Luo R, Huang C, Lu H, Zheng B, Zhang J, Yan R, Zhang H, Jiang H, Xu Q, Guo J, Gong Y, Tang L, Li L (2020) Alterations of the gut microbiota in patients with COVID-19 or H1N1 influenza. Clinical Infectious Diseases. 10.1093/cid/ciaa709.
  1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30211-7.
  1. Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Domínguez-Andrés J, Curtis N, van Crevel R, van de Veerdonk FL, Bonten M. Trained immunity: a tool for reducing susceptibility to and the severity of SARS-CoV-2 infection. Cell. 2020;181(5):969–977. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.042.
  2. Kalantar-Zadeh K, Ward SA, Kalantar-Zadeh K, El-Omar EM. Considering the effects of microbiome and diet on SARS-CoV-2 infection: nanotechnology roles. ACS Nano. 2020;14(5):5179–5182. doi: 10.1021/acsnano.0c03402.
  1. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, Barnaby DP, Becker LB, Chelico JD, Cohen SL, Cookingham J, Coppa K, Diefenbach MA, Dominello AJ, Duer-Hefele J, Falzon L, Gitlin J, Hajizadeh N, Harvin TG, Hirschwerk DA, Kim EJ, Kozel ZM, Marrast LM, Mogavero JN, Osorio GA, Qiu M, Zanos TP. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. Jama. 2020;323:2052. doi: 10.1001/jama.2020.6775.
  1. Wang M, Luo L, Bu H, Xia H. Case report: one case of coronavirus desease 2019(COVID-19) in patient co-nfected by HIV with a low CD4+ T cell count. Int J Infect Dis. 2020;96:148–150. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.060.
  1. Kim D, Quinn J, Pinsky B, Shah NH, Brown I. Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens. Jama. 2020;323:2085. doi: 10.1001/jama.2020.6266.
  1. Lai CC, Wang CY, Hsueh PR (2020b) Co-infections among patients with COVID-19: The need for combination therapy with non-anti-SARS-CoV-2 agents? J Microbiol Immunol Infect. 10.1016/j.jmii.2020.05.013
  1. Blanco JL, Ambrosioni J, Garcia F, Martínez E, Soriano A, Mallolas J, Miro JM. COVID-19 in patients with HIV: clinical case series. Lancet HIV. 2020;7(5):e314–e316. doi: 10.1016/s2352-3018(20)30111-9.
  1. Kiley JL, Chung KK, Blyth DM (2020) Viral infections in burns. Surg Infect (Larchmt). 10.1089/sur.2020.130.
  1. Lim YK, Kweon OJ, Kim HR, Kim TH, Lee MK. Impact of bacterial and viral coinfection in community-acquired pneumonia in adults. Diagn Microbiol Infect Dis. 2019;94(1):50–54. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2018.11.014.
  1. Cawcutt K, Kalil AC. Pneumonia with bacterial and viral coinfection. Curr Opin Crit Care. 2017;23(5):385–390. doi: 10.1097/mcc.0000000000000435.
  1. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature Reviews Immunology. 2020;20:363–374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.
  1. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475–481. doi: 10.1016/s2213-2600(20)30079-5.
  1. Boeckmans J, Rodrigues RM, Demuyser T, Piérard D, Vanhaecke T, Rogiers V. COVID-19 and drug-induced liver injury: a problem of plenty or a petty point? Arch Toxicol. 2020;94(4):1367–1369. doi: 10.1007/s00204-020-02734-1.
  1. Vareille M, Kieninger E, Edwards MR, Regamey N. The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses. Clin Microbiol Rev. 2011;24(1):210–229. doi: 10.1128/cmr.00014-10.
  1. Nikolich-Zugich J, Knox KS, Rios CT, Natt B, Bhattacharya D, Fain MJ (2020) SARS-CoV-2 and COVID-19 in older adults: what we may expect regarding pathogenesis, immune responses, and outcomes. 10 doi:10.1007/s11357-020-00186-0.
  1. Rouse BT, Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010;10(7):514–526. doi: 10.1038/nri2802.
  1. Denney L, Ho LP. The role of respiratory epithelium in host defence against influenza virus infection. Biomed J. 2018;41(4):218–233. doi: 10.1016/j.bj.2018.08.004.
  1. Brockmeier SL, Loving CL, Nicholson TL, Palmer MV. Coinfection of pigs with porcine respiratory coronavirus and Bordetella bronchiseptica. Vet Microbiol. 2008;128(1-2):36–47. doi: 10.1016/j.vetmic.2007.09.025.
  1. Kiedrowski MR, Bomberger JM. Viral-bacterial co-infections in the cystic fibrosis respiratory tract. Front Immunol. 2018;9:3067. doi: 10.3389/fimmu.2018.03067.
  1. Tan L, Wang Q, Zhang D, Ding J, Huang Q, Tang YQ, Wang Q, Miao H. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4.
  2. Martins-Filho PR, Tavares CSS, Santos VS. Factors associated with mortality in patients with COVID-19. A quantitative evidence synthesis of clinical and laboratory data. Eur J Intern Med. 2020;76:97–99. doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.043.
  1. Bengoechea JA, Bamford CGG (2020) SARS-CoV-2, bacterial co-infections, and AMR: the deadly trio in COVID-19? EMBO Mol Med doi:10.15252/emmm.202012560.
  1. Bassetti M, Giacobbe DR, Aliberti S, Barisione E, Centanni S, De Rosa FG, Di Marco F, Gori A, Granata G, Mikulska M, Petrosillo N, Richeldi L, Santus P, Tascini C, Vena A, Viale P, Blasi F. Balancing evidence and frontline experience in the early phases of the COVID-19 pandemic: current position of the Italian Society of anti-infective therapy (SITA) and the Italian Society of Pulmonology (SIP) Clin Microbiol Infect. 2020;26(7):880–894. doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.031.
  1. Singhal T. A review of coronavirus disease-2019 (COVID-19) Indian J Pediatr. 2020;87(4):281–286. doi: 10.1007/s12098-020-03263-6.
  1. Nicola M, O’Neill N, Sohrabi C, Khan M, Agha M, Agha R. Evidence based management guideline for the COVID-19 pandemic – Review article. Int J Surg. 2020;77:206–216. doi: 10.1016/j.ijsu.2020.04.001.
  1. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, Xie C, Ma K, Shang K, Wang W, Tian DS. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan. China. Clin Infect Dis. 2020;71:762–768. doi: 10.1093/cid/ciaa248.
 Share